BackgroundAlthough minocycline is not licensed for use in dogs, this tetracycline has therapeutic potential against meticillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius. Hypothesis/ObjectivesThe aim of this study was to establish rational dosage recommendations for minocycline use in dogs. Specific objectives were to generate and analyse minocycline pharmacokinetic (PK) data on plasma and interstitial fluid (ISF) concentrations, plasma protein binding and pharmacodynamic (PD) data on antimicrobial activity against S.pseudintermedius. AnimalsSix healthy dogs from a research colony were used in this study. MethodsDogs were administered 5mg/kg intravenously and 10mg/kg orally (p.o.) of minocycline hydrochloride in separate crossover experiments. In vivo drug concentrations in plasma and in ISF collected by ultrafiltration were measured by high-performance liquid chromatography. Pharmacokinetic analysis was performed on plasma and ISF concentrations. PK/PD analysis was completed using in vitro data on plasma protein binding and minocycline susceptibility in 168 S.pseudintermedius isolates. ResultsMinocycline distributed to the ISF to a higher degree than predicted by the protein-unbound fraction in plasma. A large volume of distribution after oral administration, with plasma and ISF elimination half-lives of 4.1 and 7.4h, respectively, demonstrated that the ISF serves as a drug reservoir for sustained tissue concentrations. Monte Carlo simulation, used to assess target attainment at different drug dosages, indicated that p.o. administration of 5mg/kg twice daily is sufficient to inhibit S.pseudintermedius strains with minimal inhibitory concentrations 0.25g/mL. Conclusions and clinical importanceBesides dosage recommendations for therapy of meticillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius infections in dogs, the study also provides PK/PD data necessary to consider species-specific clinical breakpoints for minocycline susceptibility testing. Resume ContexteLa minocycline n'est pas autorisee chez le chien et pourtant cette tetracycline a des effets therapeutiques contre les Staphylococcus pseudintermedius resistants a la meticilline. Hypotheses/objectifsLe but de cette etude etait de determiner les recommandations de dosage pour la minocycline chez le chien. Les objectifs specifiques etaient de generer et d'analyser les donnees pharmacocinetiques (PK) sur les concentrations plasmatiques et le fluide interstitiel (ISF), la liaison aux proteines plasmatiques et les donnees pharmacodynamiques (PD) sur l'activite antimicrobienne contre S.pseudintermedius. SujetsSix chiens sains d'une colonie de recherche ont ete inclus dans l'etude. MethodesLes chiens ont recu 5mg/kg intraveineux et 10mg/kg per os de minocycline hydrochloride dans des groupes separes croises. Les concentrations in vivo plasmatique et dans le fluide interstitiel collectees par ultrafiltration ont ete mesurees par chromatographie liquide haute performance. L'analyse pharmacocinetique a ete realisee sur les concentrations plasmatiques et d'ISF. L'analyse PK/PD a ete completee par des donnees in vitro de portage de proteine plasmatique et de sensibilite de la minocycline pour 168 souches de S.pseudintermedius. ResultatsLa minocycline se distribue davantage dans l'ISF que ne le laissait prevoir la fraction proteique libre plasmatique. Un large volume de distribution apres l'administration orale avec une demi-vie d'elimination plasmatique et d'ISF respective de 4.1 et 7.4h, demontre que l'ISF sert de reservoir medicamenteux pour les concentrations tissulaires soutenues. Une simulation Monte Carlo utilisee pour definir l'atteinte de la cible a differents dosages medicamenteux indique que l'administration p.o. de 5mg/kg deux fois par jour est suffisante pour inhiber les souches de S.pseudintermedius avec une concentration minimale inhibitrice 0.25lg/mL. Conclusions et importance cliniquePar rapport aux recommandations de dosage pour le traitement des infections liees a Staphylococcus pseudintermedius resistant a la meticilline chez le chien, cette etude fournit les donnees PK/PD necessaires pour considerer les seuils cliniques specifiques d'especes pour les tests de sensibilite de la minocycline. Resumen Introduccionaunque la minociclina no esta licenciada para su uso en perros, esta tetraciclina tiene potencial terapeutico contra Staphylococcus pseudintermedius resistente a meticilina. Hipotesis/Objetivosel proposito de este estudio fue establecer una recomendacion racional de dosificacion para el uso de minociclina en perros. Los objetivos mas especificos fueron generar y analizar los datos de farmacocinetica (PK) de minociclina en el plasma, la concentracion en el fluido intersticial (ISF), la union a proteinas del plasma, y los datos de farmacodinamica (PD) de la actividad antimicrobiana frente a S. pseudintermedius. Animalesseis perros sanos de una colonia de investigacion se utilizaron el estudio. Metodosse administro por via intravenosa hidrocloruro de minociclina a dosis de 5mg/kg, o por via oral a dosis de 10mg/kg en experimentos separados cruzados. Las concentraciones de farmaco in vivo en el plasma y ISF tras coleccion por ultrafiltracion se midieron mediante cromatografia liquida de alta resolucion. El analisis de la farmacocinetica se realizo en las concentraciones de plasma y ISF. El analisis PK/PD se completo utilizando datos in vitro de la union a proteinas plasmaticas y de la susceptibilidad de 168 aislados de S. pseudintermedius a minociclina. Resultadosla minociclina se distribuyo en el ISF en mayor grado que el predicho por la fraccion no unida a proteinas en el plasma. Un gran volumen de distribucion tras la administracion oral, con vidas medias de eliminacion en el plasma y ISF de 4,1 y 7,4 horas, respectivamente, demostraron que el ISF sirve como un reservorio del farmaco para la concentracion sostenida en los tejidos. La estimulacion de Montecarlo, utilizada para evaluar la obtencion de la concentracion en tejidos diana a diferentes dosis del farmaco, indica que la administracion oral de 5mg/kg dos veces al dia es suficiente para inhibir S. pseudintermedius con concentraciones inhibitorias minimas 0,25 lg/ml. Conclusiones e importancia clinicaademas de las recomendaciones de dosis para la terapia frente a Staphylococcus pseudintermedius resistente a meticilina, este estudio tambien aporta datos de PK/PD necesarios para considerar los puntos clinicos de importancia especificos de especie para realizar las pruebas de susceptibilidad a minociclina. Zusammenfassung HintergrundObwohl Minocyclin nicht fur Hunde zugelassen ist, zeigt dieses Tetrazyklin ein therapeutisches Potential gegenuber Methicillin-resistenten Staphylococcus pseudintermedius. Hypothese /ZieleDas Ziel dieser Studie war es, eine sinnvolle Dosierungsempfehlung zur Verwendung von Minozyklin bei Hunden zu erstellen. Spezielle Ziele bestanden darin, pharmakokinetische Daten (PK) fur Minozyklin in Plasma und interstitieller Flussigkeit (ISF), sowie Plasmaproteinbindung und pharmakodynamische Daten (PD) in Bezug auf die antimikrobielle Aktivitat gegenuber S. pseudintermedius zu generieren und zu analysieren. TiereSechs gesunde Hunde aus einer Forschungsstation wurden fur diese Studie verwendet. MethodenDen Hunden wurde Minozyklin Hydrochlorid bei einer Dosierung von 5mg/kg intravenos und 10mg/kg per os (p.o.) in getrennten Cross-over Studien verabreicht. In vivo Wirkstoffkonzentrationen wurden im Plasma und in der ISF mittels Ultrafiltration gesammelt und mittels Hochleistungsflussigkeitschromatographie gemessen. Eine pharmakokinetische Analyse wurde an Plasma und an ISF Konzentrationen durchgefuhrt. Eine PK/PD Analyse wurde mittels in vitro Daten uber Plasmaproteinbindung und Minozyklinempfindlichkeit bei 168 S. pseudintermedius Isolaten durchgefuhrt. ErgebnisseMinozyklin verteilte sich im ISF in einem gro ss eren Ausma ss, als durch die Protein-ungebundene Plasmafraktion vorhersagbar war. Eine gro ss e Verteilung nach oraler Verabreichung, mit Eliminationshalbwertszeiten im Plasma und ISF von 4,1 bzw 7,4h, zeigten, dass das ISF als Wirkstoffreservoir dient, um Gewebskonzentrationen aufrecht zu erhalten. Die Monte Carlo Stimulation, die verwendet wird, um die tatsachliche Leistung bei unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen zu erfassen, zeigte, dass eine p.o. Verabreichung bei einer Dosis von 5mg/kg zweimal taglich ausreicht, um S. pseudintermedius Stamme mit minimal inhibitorischen Konzentrationen von 0,25 lg/mL zu inhibieren. Schlussfolgerungen und klinische BedeutungNeben den Dosierungsempfehlungen zur Therapie Methicillin-resistenter Staphylococcus pseudintermedius Infektionen bei Hunden, liefert diese Studie auch PK/PD Daten, die notwendig sind, um speziesspezifische klinische Anhaltspunkte fur die Empfanglichkeitstests von Minozyklin zu berucksichtigen.
