Cyclic peptides are a class of compounds with high therapeutic potential, possessing bioactivities including antitumor and antiviral (including anti-HIV). Despite their desirability, efficient design and production of these compounds has not been achieved to date. The catalytic mechanism of patellamide macrocyclization by the PatG macrocyclase domain has been computationally investigated by using quantum mechanics/molecular mechanics methodology, specifically ONIOM(M06/6-311++G(2d,2p):ff94//B3LYP/6-31G(d):ff94). The mechanism proposed herein begins with a proton transfer from Ser783 to His 618 and from the latter to Asp548. Nucleophilic attack of Ser783 on the substrate leads to the formation of an acyl-enzyme covalent complex. The leaving group Ala-Tyr-Asp-Gly (AYDG) of the substrate is protonated by the substrate's N terminus, leading to the breakage of the P1-P1' bond. Finally, the substrate's N terminus attacks the P1 residue, decomposing the acyl-enzyme complex forming the macrocycle. The formation and decomposition of the acyl-enzyme complex have the highest activation free energies (21.1 kcal mol(-1) and 19.8 kcal mol(-1) respectively), typical of serine proteases. Understanding the mechanism behind the macrocyclization of patellamides will be important to the application of the enzymes in the pharmaceutical and biotechnological industries.
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UCIBIO, REQUIMTE, Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, Rua do Campo Alegre s/n, Porto,4169-007, PortugalUCIBIO, REQUIMTE, Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, Rua do Campo Alegre s/n, Porto,4169-007, Portugal
Brás, Natércia F.
Ferreira, Pedro
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UCIBIO, REQUIMTE, Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, Rua do Campo Alegre s/n, Porto,4169-007, PortugalUCIBIO, REQUIMTE, Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, Rua do Campo Alegre s/n, Porto,4169-007, Portugal
Ferreira, Pedro
Calixto, Ana R.
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UCIBIO, REQUIMTE, Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, Rua do Campo Alegre s/n, Porto,4169-007, PortugalUCIBIO, REQUIMTE, Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, Rua do Campo Alegre s/n, Porto,4169-007, Portugal
Calixto, Ana R.
Jaspars, Marcel
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Marine Biodiscovery Centre, Department of Chemistry, University of Aberdeen, Old Aberdeen,AB24 3UE, United KingdomUCIBIO, REQUIMTE, Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, Rua do Campo Alegre s/n, Porto,4169-007, Portugal
Jaspars, Marcel
Houssen, Wael
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Institute of Medical Sciences, University of Aberdeen, Aberdeen,AB25 2ZD, Scotland, United Kingdom
Pharmacognosy Department, Faculty of Pharmacy, Mansoura University, Mansoura,35516, EgyptUCIBIO, REQUIMTE, Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, Rua do Campo Alegre s/n, Porto,4169-007, Portugal
Houssen, Wael
Naismith, James H.
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Biomedical Sciences Research Complex, University of St Andrews, North Haugh, St Andrews, Fife,KY16 9ST, United KingdomUCIBIO, REQUIMTE, Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, Rua do Campo Alegre s/n, Porto,4169-007, Portugal
Naismith, James H.
Fernandes, Pedro A.
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Fernandes, Pedro A.
Ramos, Maria J.
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Univ Cadiz, Fac Ciencias, Dept Quim Organ, Campus Univ Rio San Pedro S-N,4a Planta, Cadiz, SpainUniv Cadiz, Fac Ciencias, Dept Quim Organ, Campus Univ Rio San Pedro S-N,4a Planta, Cadiz, Spain
Virues-Segovia, Jorge R.
Munoz-Mira, Salvador
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Univ Cadiz, Fac Ciencias, Dept Quim Organ, Campus Univ Rio San Pedro S-N,4a Planta, Cadiz, SpainUniv Cadiz, Fac Ciencias, Dept Quim Organ, Campus Univ Rio San Pedro S-N,4a Planta, Cadiz, Spain
Munoz-Mira, Salvador
Duran-Patron, Rosa
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Univ Cadiz, Fac Ciencias, Dept Quim Organ, Campus Univ Rio San Pedro S-N,4a Planta, Cadiz, SpainUniv Cadiz, Fac Ciencias, Dept Quim Organ, Campus Univ Rio San Pedro S-N,4a Planta, Cadiz, Spain
Duran-Patron, Rosa
Aleu, Josefina
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Univ Cadiz, Fac Ciencias, Dept Quim Organ, Campus Univ Rio San Pedro S-N,4a Planta, Cadiz, SpainUniv Cadiz, Fac Ciencias, Dept Quim Organ, Campus Univ Rio San Pedro S-N,4a Planta, Cadiz, Spain